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叶酸缺乏症是指由于叶酸摄入不足或吸收不良引起的以巨幼红细胞性贫血为特征的临床综合征。

发病机制

天然食物中的叶酸以多谷氨酸形式存在,由空肠微绒毛黏膜上皮细胞的rL-谷氨酰羧肽酶催化,将其水解成双谷氨酸和单谷氨酸,通过被动(高浓度时)和主动(低浓度时)吸收。进入肠细胞后单谷氨酸被还原和甲基化成N5-甲基四氢叶酸进入血浆与血浆中白蛋白松散结合,转运到肝脏和其他组织,并与对叶酸有高度亲和力的叶酸受体结合。在这些组织细胞内N5-甲基四氢叶酸在维生素B12的作用下脱去甲基重新结合成聚谷氨酸盐,贮存在细胞内或起辅酶作用。胆汁中的单谷氨酸可经重新循环被小肠重吸收。叶酸在尿中降解和排泄。

食物中叶酸进入人体后被还原成具有生理作用的活性形式四氢叶酸(tetr- ahydrofolic acidTHFA),它是体内生化反应中一碳基团的传递体。叶酸携带一碳基团形成N5-甲基THFA亚甲基THFA等参与嘌呤和胸腺嘧啶的合成,进一步合成DNA和RNA参与甘氨酸和丝氨酸之间,组氨酸和谷氨酸之间半胱氨酸和蛋氨酸之间的相互转化等。参与许多重要物质的合成,如血红蛋白、肾上腺素、胆碱、肌酸等。

临床表现

1.引起巨幼红细胞贫血:

维生素B12和叶酸缺乏的临床表现基本相似都可引起巨幼细胞性贫血白细胞和血小板减少以及消化道症状如食欲减退、腹胀、腹泻及舌炎等,以舌炎最为突出,舌质红、舌乳头萎缩、表面光滑,俗称“牛肉舌”,伴疼痛维生素B12缺乏时常伴神经系统表现,如乏力、手足麻木、感觉障碍、行走困难等周围神经炎、亚急性或慢性脊髓后侧索联合变性表现后者多见于恶性贫血,小儿和老年患者常出现精神症状,如无欲、嗜睡或精神错乱。叶酸缺乏可引起情感改变补充叶酸即可消失。维生素B12缺乏尚可影响中性粒细胞的功能。主要的临床类型有:

(1)营养性巨幼细胞性贫血:以叶酸缺乏为主,我国以西北地区较多见,主要见于山西、陕西、河南诸省,常有营养缺乏病史,新鲜蔬菜摄入少又极少荤食,加上饮食和烹调习惯不良,因此常伴有复合性营养不良表现,如缺铁、缺乏维生素B1、B2、C及蛋白质。婴儿期营养不良性巨幼细胞性贫血好发于6个月~2岁的婴幼儿,尤其应用山羊乳及煮沸后的牛奶喂养者母亲有营养不良患儿并发感染及维生素C缺乏易发生叶酸缺乏症维生素C有保护叶酸免受破坏的作用。

(2)恶性贫血:系胃壁细胞自身免疫性(毒性T淋巴细胞)破坏胃黏膜萎缩导致内因子缺乏,维生素B12吸收障碍。好发于北欧斯堪的纳维亚人。多数病例发生在40岁以上,发病率随年龄而增高,但也有少数幼年型恶性贫血,后者可能和内因子先天性缺乏或异常及回肠黏膜受体缺陷有关。90%左右的病人血清中有壁细胞抗体60%的病人血清及胃液中找到内因子抗体,有的可找到甲状腺抗体,恶性贫血可见于甲状腺功能亢进、慢性淋巴细胞性甲状腺炎类风湿性关节炎等胃镜检查可见胃黏膜显著萎缩,有大量淋巴、浆细胞的炎性浸润。叶酸缺乏症和遗传也有一定关系,患者家族中患病率比一般人群高20倍。脊髓后侧索联合变性和周围神经病变发生于70%~95%的病例,也可先于贫血出现。胃酸缺乏显著注射组胺后仍无游离酸。

(3)药物性巨幼细胞性贫血:这组药物包括前述干扰叶酸或维生素B12吸收和利用的药物以及抗代谢药等。药物性巨幼细胞性贫血可分两大组:一组是用叶酸或维生素B12治疗有效者,另一组是应用上述药物无效者。

2.引起胎儿神经管畸形:

在一项随机对照的临床试验表明,在受孕前给予含叶酸的营养补充剂进行干预,能有效和明显的降低婴儿神经管畸形(脊柱裂和无脑儿)的发生另一项随机和有对照的试验也表明如果以前生过患神经管畸形孩子的妇女,当她再次怀孕前给以大剂量叶酸(4mg/d),能有效地预防下一个孩子发生神经管畸形增加叶酸摄入量预防神经管畸形的机制至今还不明确,但可以肯定神经管畸形是由于复杂的基因和营养因素相互作用的结果。

3.叶酸与宫内生长迟缓的关系:

妊娠妇女体内的叶酸水平和婴儿的出生体重有显著相关有报道妊娠妇女第3个月时血清和红细胞叶酸的水平(尤其是红细胞叶酸水平)可以作为新生儿出生体重的预测指标同时孕妇的叶酸水平和流产、早产的发生率相关叶酸水平高,发生率则低。

4.叶酸和心血管疾病:

叶酸形成N5-甲基THFA后将甲基转移至同型半胱氨酸上合成蛋氨酸叶酸缺乏时蛋氨酸合成受阻,血中同型半胱氨酸增高高浓度同型半胱氨酸对血管内皮细胞产生损害,并可激活血小板的黏附和聚集,成为心血管病的危险因素。充足的叶酸摄入对心血管病发生有一定的预防作用。

并发症

以叶酸缺乏为主造成的营养性巨幼细胞性贫血好发于妊娠期和婴儿期。1/3的妊娠妇女有叶酸缺乏,妊娠期营养不良性巨幼细胞性贫血常发生于妊娠中末期和产后,感染、饮酒、妊娠高血压综合征以及合并溶血缺铁及分娩时出血过多均可诱发叶酸缺乏症。

MTHFR基因

MTHFR为5,10-Methylene Tetra Hydro Folate Reductase(NADPH),亚甲基四氢叶酸还原酶蛋白编码基因,主要作用是在叶酸代谢通路中将5,10-亚甲基四氢叶酸转化为具有生物学功能的5-甲基四氢叶酸。5-甲基四氢叶酸可以进一步进入甲基传递通路,通过同型半胱氨酸的重新甲基化过程间接为DNA甲基化和蛋白质甲基化提供甲基并且使血液中的同型半胱氨酸水平保持在一个较低的水平。此外叶酸的中间代谢产物在核苷酸合成过程中也有重要的作用,通过一碳单位代谢为嘌呤环的形成提供碳原子。MTHFR基因的缺陷将导致机体多个基础生化过程的紊乱,包括细胞周期调控、DNA复制、DNA以及蛋白质甲基化修饰等,并进而引发神经管缺陷、癌症、心脑血管疾病等多种病症。MTHFR基因的缺陷对孕妇人群会引起神经管缺陷、先天性心脏病、唇腭裂、妊娠期高血压疾病,自发性流产。

基因检测的必要性

在中国,50%以上的孕妇是在无意中怀孕的,增补叶酸的时间往往滞后至少2~3个月(怀孕前三个月即应开始增补叶酸),错过了补充叶酸的关键时期,不利于预防胎儿神经管缺陷。因此,应该提倡叶酸增补从新婚开始(在发达国家,新婚期即开始了叶酸的增补)。男性增补叶酸对优生有着同等重要的意义。科学研究进一步表明,叶酸摄入不足,男性机体叶酸水平偏低,主要会导致两方面的不良后果:一是精子密度低、活性下降、勃起功能减弱,二是精液中携带的染色体数量异常(过多或过少,即精子中出现“非整倍体”),引起唐氏综合症或流产。

综上所述,通过最先进的科学手段检测每对新婚夫妇对叶酸的利用能力,不仅可以实现个性化增补叶酸,还可以增强新婚夫妇增补叶酸的意识和依从性,从而更有效地降低新生儿出生缺陷风险。

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