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慢性淋巴细胞白血病(CLL)是由于淋巴细胞肿瘤样增殖,其特点为成熟形态的淋巴细胞在体内积聚使血液和骨髓中淋巴细胞增多,淋巴结、肝、脾肿大,最后累及淋巴系统以外的其他组织,CLL细胞呈单克隆性增殖,95%以上的慢淋为B细胞型,3-5%为T细胞型。

CLL在我国发生率较低,仅占慢性白血病的10%,日本和印度与我国相似,而欧美发病率很高,占慢性白血病的50%或更多,患者多为老年人,50岁以上占90%,男女之比为2∶1。慢性淋巴细胞白血病患者直系家属中患该病的危险性比一般人群高三倍,男性比女性易患,说明遗传因素在该病的发病中占有一定的地位。

诊断

CLL是一种B淋巴细胞克隆性增殖的肿瘤性疾病,其特点为成熟形态的淋巴细胞在体内积聚,使血液和骨髓中淋巴细胞增多,进而引起淋巴结、肝、脾肿大,并可累及其他组织器官。CLL特指B细胞肿瘤,既往T—CLL现称为T幼稚淋巴细胞白血病(T-PLL)小细胞变异型。CLL的精确诊断主要依据血细胞计数、血涂片细胞形态学和免疫分型,不典型的患者需要结合其他检查进一步明确。

1.血液细胞学:CLL的诊断要求外周血B淋巴细胞≥5×109/L.持续3个月以上;或尽管B细胞<5×109/l,但骨髓表现为典型的cll细胞浸润。在形态上,典型的cll细胞为成熟的淋巴细胞,体积小,染色质呈凝块状,无核仁,胞质少,核质比高。而不典型细胞包括幼稚淋巴细胞,细胞核有切迹的细胞或细胞体积较大、胞质较丰富的成熟淋巴细胞,其核染色质浓集稍差,核质比小于正常成熟淋巴细胞,部分细胞有核仁。形态学上的典型cll指不典型细胞≤0.10,幼稚淋巴细胞的逐渐增多一般和疾病的侵袭过程相关,而如果幼稚淋巴细胞在外周血淋巴细胞的比例i>0.55,则诊断为幼稚淋巴细胞白血病(PLL)。当幼稚淋巴细胞在外周血淋巴细胞中占0.10—0.54时,称为伴幼稚淋巴细胞增多的CLL(CLL/PL)。

2.免疫表型:CLL典型特征为B细胞表面抗原CD5、CDl9和CD23阳性,同时也低水平表达CD52、CD20和膜表面免疫球蛋白(sIg),单克隆限制性地表达Κ或λ轻链。CD79p和FMC-7阴性或弱表达,而CDIO、Cyclin D1阴性。CLL没有绝对特异性标志,因此,CLL表面标志的组合才能帮助区别CLL和其他B-LPD,根据表l所列免疫表型积分判断标准,典型CLL的积分为4-5,而其他B-LPD大多为0~2分。积分为3分时应结合Cyelin DI、荧光原位杂交(FISH)等检查结果,具体分析详见鉴别诊断。

3.其他诊断检查:其他一些检查能帮助评估患者的预后,但除细胞遗传学外,这些检查不推荐用来指导治疗。骨髓穿刺和活检可评估CLL骨髓浸润的程度和类型(弥漫型、非弥漫型)。对于治疗后血细胞持续减少的患者,建议进行骨髓穿刺和活检以判断血细胞减少是原发病还是化疗所致。

4.关于单克隆B淋巴细胞增多症(MBL):MBL表现为外周血的单克隆B淋巴细胞增多,但是B淋巴细胞计数<5.0×109/l,同时患者无淋巴瘤的相关症状和体征,不能诊断为cll或其他类型的淋巴瘤。

分期

目前临床仍广泛使用两种临床分期系统:Rai和Binet分期系统,均以体格检查和标准的实验室检查为基础,简单易行,便于推广。

鉴别诊断

根据以上诊断标准,典型CLL容易诊断。但当形态学、免疫表型不典型时,需排除以成熟淋巴细胞克隆性增生为表现的其他B-LPD。其中毛细胞白血病(HCL)和PLL由于其特异的形态特点、I临床特征及免疫表型,鉴别较容易,但对于套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、滤泡淋巴瘤(FL)等小淋巴细胞淋巴瘤的白血病期则需要谨慎鉴别,此时不仅免疫表型资料是必需的,有时需要病理活检结合免疫组化、FISH等检查方能确诊。按照免疫分型分析,CD5+B-LPD:主要是CLL与MCL鉴别,Cyclin DI、特别是t(1l;14)(q13;q32)最具鉴别诊断价值,Cyclin D1+或t(11;14)阳性则诊断为MCL;细胞核Soxll阳性则是MCL的特异标志,特别是对于诊断Cyclin D1-或t(1l;14)阴性MCL具有重要价值。CD5-B—LPD:主要是CD5-cLL与脾边缘区淋巴瘤(SMZL)的鉴别。

检查

1.血象

白细胞持续增多≥10×10/L,淋巴细胞比例≥50%,单克隆淋巴细胞绝对值≥5×10/L。肿瘤细胞骨髓浸润、治疗后骨髓抑制、免疫破坏或营养元素缺乏等情况下可出现贫血或血小板减少。

2.骨髓象

骨髓增生活跃,为肿瘤细胞所占据,占40%以上,形态与外周血基本一致,红、粒及巨核细胞系生成受抑。骨髓活检有助于判断骨髓受累的程度。

3.淋巴结活检

淋巴结病理可见典型的小淋巴细胞弥漫性浸润,细胞形态与血液中的淋巴细胞一致。

4.染色体检查

大约50%的患者有染色体数目及结构异常,多为12、14和13号染色体异常。

5.免疫学检查

利用流式细胞仪可以检测细胞表面分化抗原、膜表面免疫球蛋白和κ、λ轻链,以确定细胞是否是克隆性增殖并提供进一步分型。

治疗及预后

低危患者淋巴细胞轻度增多(<30×10>120g/L,血小板>100×10/L),骨髓非弥漫性浸润者生存期长,病情稳定者可以定期观察、对症治疗为主。当患者出现发热、体重明显下降、乏力、贫血、血小板降低、巨脾或脾区疼痛、淋巴结肿大且伴有局部症状、淋巴细胞倍增时间<6个月、出现幼淋变时,应积极治疗。 

1.化学治疗包括苯丁酸氮芥、氟达拉滨、糖皮质激素等)

2.放射治疗

3.免疫治疗如干扰素、抗CD20单克隆抗体、抗CD52抗体等)

4.造血干细胞移植

预后:慢性淋巴细胞白血病虽发展缓慢,但难以治愈。部分患者可向幼淋巴细胞白血病、弥漫大B细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、急淋等其他恶性淋巴增殖性疾病转化。慢性淋巴细胞白血病中位生存期一般为35~63个月,也有的患者生存时间长达10年以上。

易感基因

CLLS1

2005年,英国萨顿市癌症研究所一个研究小组应用含有11560种核苷酸探针的高密度单核苷酸多态性芯片对115个CLL家系进行全基因组连锁分析,鉴定出第一个CLL易感基因CLLS1,位于11q11。

CLLS2

大约25%的B细胞CLL患者有13q14缺失。1997年,美国哥伦比亚大学基因组研究中心一个研究小组运用多种基因定位方法,鉴定出染色体的这一区域有一个CLL易感基因,即CLLS2。

CLLS3

2007年,美国俄亥俄州州立大学癌症研究中心一个研究小组用全基因组连锁分析发现,在CLL患者的死亡相关蛋白激酶1基因(DAPK1)起始点上游(-6531)腺苷(A)突变为鸟苷(G)。DAPK1编码的死亡相关蛋白激酶1是一种促进细胞凋亡有关的蛋白质,该突变大大降低了激酶的活性,因而使细胞凋亡受阻,导致个体易感CLL,该基因为CLLS3,位于9q34。

CLLS4和CLLS5

2008年,英国萨顿市癌症研究所一个研究小组用含有299953种核苷酸探针的高密度单核苷酸多态性芯片对1529例CLL患者和3115例正常对照人群进行全基因组连锁分析,鉴定出两个CLL易感基因CLLS4和CLLS5,分布位于6q25和11q24。

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