1.病毒因素

RNA病毒在鼠、猫、鸡和牛等动物的致白血病作用已经肯定，这类病毒所致的白血病多属于T细胞型。

2.化学因素

一些化学物质有致白血病的作用。接触苯及其衍生物的人群白血病发生率高于一般人群。亦有亚硝胺类物质、保泰松及其衍生物、氯霉素等诱发白血病的报道。某些抗肿瘤细胞毒药物，如氮芥、环磷酰胺、甲基苄肼、VP16、VM26等都有致白血病作用。

3.放射因素

有证据显示，各种电离辐射可以引起人类白血病。白血病的发生取决于人体吸收辐射的剂量，整个身体或部分躯体受到中等剂量或大剂量辐射后都可诱发白血病。小剂量辐射能否引起白血病仍不确定。经常接触放射线物质（如钴-60）者白血病发病率明显增加。大剂量放射线诊断和治疗可使白血病发生率增高。

4.遗传因素

有染色体畸变的人群白血病发病率高于正常人。

根据增生细胞的类型，白血病可分为粒细胞性、淋巴细胞性和单核细胞性白血病；根据白血病的分化程度，可分为急性和慢性两大类。临床上常将白血病分为急性淋巴细胞白血病（ALL）、急性髓细胞白血病（AML，以往称为急性非淋巴细胞白血病）、慢性髓细胞白血病（CML）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）等。

白血病精确的诊断分型是正确选用化疗方案的前提。目前国际上通用的是细胞形态学（Morphology）、免疫学（Immunology）、细胞遗传学（Cytogenetics）和分子生物学（Molecular）分型，即我们常说的MICM分型。

（一）细胞形态学分型（FAB分型）

1976年法国（Franch）、美国（American）和英国（Britain）等三国血细胞形态学专家讨论、制订了关于急性白血病的分型诊断标准，简称“FAB”分型。据此标准，急性淋巴细胞白血病（ALL）分成L1-L3三型，急性非淋巴细胞白血病（ANLL）分成M0-M7共八个亚型。这种分型法已被世界各国广泛采用，其目的是为了统一急性白血病的分型和诊断。

急性淋巴细胞白血病（ALL）

L1型：以小细胞为主，大小一致。

L2型：以大细胞为主，大小不一。

L3型：以大细胞为主，大小均一，胞质内有许多空泡。

急性非淋巴细胞白血病（ANLL）

M0（急性髓细胞白血病微分化型）：骨髓有核细胞增生程度较轻，原始细胞大于30%，可达90%以上，核圆形，核仁明显。胞质小，嗜碱性，无颗粒，无Auer小体。

M1（急性原始粒细胞白血病未分化型）：骨髓增生极度活跃或明显活跃，少数病例可增生减低，骨髓中I型加II型原始粒细胞大于90%（NEC），可见小原粒细胞（胞体小与淋巴细胞相似，胞似圆形，核染色质呈细颗粒状，较正常原粒细胞密集，核仁1-2个，有伪足）。

M2（急性原始粒细胞白血病部分分化型）：骨髓增生极度活跃或明显活跃，骨髓原粒I型II型大于30%-90%，单核细胞小于20%，早幼以下各阶段大于10%，约50%病例的白血病细胞内可见Auer小体。分两个亚型。

M2a：骨髓中原粒I型+II型>30%-90%，单核细胞1%。

M2b（亚急粒）：骨髓中粒系统明显增生，异常的原始及早幼粒细胞增多，以异常的中性中幼粒细胞增多为主，常>30%，这类中幼粒细胞有核仁1-2个，核浆发育不平衡。有的晚幼粒亦见有核仁。有核凹陷处常有淡染区，胞浆可见空泡。

M3（急性早幼粒细胞白血病）：骨髓中以颗粒增多的或异常的早幼粒细胞增生为主，>30%，胞体呈椭圆形，核可偏向一边，大小不一，另一端为大小不等的异常颗粒，胞浆可见束状Auer小体，也可逸出胞体之外。

M4（急性粒-单核细胞型白血病）：骨髓增生极度活跃或明显活跃，粒、单核两系同时增生，红系、巨核系受抑制。根据原始粒和单核细胞的比例、形态不同以及嗜酸细胞的数量，分为四个亚型。

M4a：以原始及早幼粒细胞增生为主。幼单核细胞>20%。

M4b：以原、幼单核细胞增生为主。原粒和早幼粒<20%。

M4c：原始细胞具有粒细胞系和单核细胞系共同的形态特征者>30%。

4EO：除上述特征外，骨髓中嗜酸细胞>5%一30%，外周血嗜酸细胞不一定增高。

M5（急性单核细胞白血病）：骨髓增生极度或明显活跃，原单幼单细胞大于30%。白血病细胞形态特点：体积小，不规则，质多有伪胞质，有空泡和被吞噬的细胞。

M6（急性红白血病）：骨髓增生极度活跃或明显活跃，红系增生为主，原红、早幼红多见，常有中幼红细胞阶段缺如的红血病裂孔现象，且有形态学异常。后期发展为急性髓性细胞白血病，白细胞系统明显增生，原始细胞占优势，大于30%(ANC)也可见Auer小体，巨核细胞显著减少。

 M7（急性巨核细胞白血病）：骨髓增生明显活跃或增生活跃，粒系及红系细胞增生均减低，巨核细胞系异定担生，全片巨核细胞可多达1000以上，以原始及幼稚巨核细胞为主，原巨细胞可大于30%，可见巨形原始巨及小巨核细胞，小巨核细胞体积小，多数直径为10弘m，少数达20弘m，胞体圆形或椭圆形，边缘不整齐，呈云雾状或毛刺状，胞质蓝色不透明，可有伪足样突起偶见蓝染小核仁。

（二）免疫学分型

基本免疫表型（FAB分型与免疫标志）：

急性非淋巴细胞白血病（ANLL）

急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）

急性非T淋巴细胞白血病（non-T-ALL）

混合细胞性白血病：有极少部分病人白血病细胞为淋巴系和髓系细胞双克隆或同一细胞系免疫标志双表型，即混合细胞性白血病。此型白血病用形态方法极难诊断，必须结合多参数流式细胞术分析才能确诊。

（三）细胞遗传学分型

急性非淋巴细胞性白血病（AML）：90%～95%有ph染色体，主要为t(9；22)，少见复杂异位。CML慢性期15%～20%伴其他附加染色体变化，如双ph(+ph)、+8、+17或I(17q)、+1/-Y，于加速期、急变期发生率增加。

急性非淋巴细胞性白血病（ANLL）：50%～70%，常见改变有t(8；21)、t(15；17)、inv16或del16q、t(6；9)、11q的重排，其他还可见5q-/-5、3q-7、t(9；22)、+8、17q、#3染色体异常，12p-或12易位等。

急性淋巴细胞性白血病（ALL）：患者可为正常核型，但染色体数目异常；也可为结构异常，如ph阳性、t(8;14)、t(4;11),其他还可有14q与除8号染色体外的异位、6q-、+21、+3、+14、1号和7号染色体结构重排。

急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）中，早前T-ALL（幼稚、变通胸腺细胞型常见t/del（9p）核型；T-ALL（成熟胸腺细胞型）常见t（11；14）、6q－核型。

急性T淋巴细胞白血病（non-T-ALL）中，早期B前体-ALL（无标志型ALL）常见t(4;11)、t(9;22)核型；普通型-ALL常见6q-、t/del(12p)、t(9;22)核型；前B细胞-ALL常见t(1;19)、t(9;22)核型；B-ALL常见t(8;14)、t(2;8)、t(8;22)、6q-等核型。

骨髓异常增生综合征（MDS）：约50%有染色体异常，可见-5/5q-、7/7q-、+8、t(1;3)、t(1;7)、del1q、t(11q;n)、DM、r等。

（四）分子生物学分型

利用分子生物学技术，确定白血病细胞是否携带特定染色体畸变形成的融合基因，为临床分型提供帮助。

（五）MICM分型的意义

规范的治疗是建立在准确的MICM分型基础之上的。只有综合MICM分型及其它预后因素，准确判断复发危险度，进行不同强度的治疗，才能获得好的疗效。目前国际上采用MICM诊断和分型标准，即综合形态学、免疫学、细胞遗传学、分子生物学技术对初诊患儿进行实验室诊断和分型。这就使白血病诊断从细胞形态学水平上升到分子生物学水平，不仅对研究白血病发病机制和生物学特征有重大意义，而且对指导临床治疗和预后判断具有实用价值。

ALL是一种起源于淋巴细胞的B系或T系细胞在骨髓内异常增生的恶性肿瘤性疾病。异常增生的原始细胞可在骨髓聚集并抑制正常造血功能，同时也可侵及骨髓外的组织，如脑膜、淋巴结、性腺、肝等。我国曾进行过白血病发病情况调查，ALL发病率约为0.67/10万。在油田、污染区发病率明显高于全国发病率。ALL儿童期（0～9岁）为发病高峰，可占儿童白血病的70%以上。ALL在成人中占成人白血病的20%左右。目前依据ALL不同的生物学特性制定相应的治疗方案已取得较好疗效，大约80%的儿童和30%的成人能够获得长期无病生存，并且有治愈的可能。

白血病发生通常有两种机制，一种依赖于原癌基因或者具有原癌基因特性的混合基因的激活，由此产生的蛋白产物影响细胞功能；另一个机制是一种或多种抑癌基因的失活，如p53和INK4a，编码p16和p19ARF。

p53作为一种抑癌基因，使DNA受损后无法修复的细胞走向凋亡。MDM-2原癌基因是p63基因的拮抗剂，其过度表达能够阻止野生型p53的功能，在白血病中已发现有这两种基因的异常。p16和p19ARF负性调节细胞周期，减少进入S期细胞的比例。因此，不能阻止白血病细胞增殖或是能阻止其程序化死亡，则失去肿瘤抑制功能。p15和p16同源性缺失在20%～30%的B细胞前体急性淋巴细胞白血病以及60%～80%的 T-急性淋巴细胞白血病中能被测到，研究证实，p15/p16缺失在急性淋巴细胞白血病复发时经常可以见到，提示这种缺失基因编码的蛋白在疾病发展中作用。

ALL的基本病理变化主要表现为白血病细胞的增生与浸润，此为白血病的特异性病理变化，除造血系统外，其他组织如肝脏，脑，睾丸，肾脏等组织亦出现明显浸润和破坏。

成人ALL大多为急性起病，以发热、出血、进行性贫血及骨关节疼痛等为首发症状，也有一部分患者起病较缓慢。ALL患者出现症状至确诊的时间通常只持续数周。

1.发热

发热是白血病最常见的症状之一。据统计66%白血病患者的发热与感染有关，尤其是那些体温在39～41℃的患者。由于肿瘤细胞在骨髓中的聚积，正常的造血功能受到抑制，患者出现中性粒细胞减少甚至缺乏，加上自身免疫功能减退，极易出现各种感染，感染部位以咽部、上呼吸道、肺部、肠道及尿路多见。有的患者未见局部症状，就已可能发生败血症。常见的感染病原菌有金葡菌、绿脓杆菌、肺炎杆菌、大肠杆菌、粪球菌等。化疗、泼尼松（强的松）以及广谱抗生素药物的应用使患者易患真菌感染，常见为白色念珠菌、曲霉菌及毛霉菌。主要侵犯呼吸系统，在疾病晚期还易招致病毒感染及结核感染。如果体温仅在38℃左右，要考虑患者本身肿瘤性发热。

2.出血

多数病例有不同程度的出血症状，部位可遍及全身，以牙龈出血、鼻出血、皮肤淤点或淤斑以及女性月经过多为常见症状。视网膜出血可致视力减退或失明，颅内出血可致头痛、恶心、呕吐、瞳孔不等大，甚至昏迷、死亡。引起出血的原因有血小板数量的减少，血小板功能异常，血浆凝血因凝血因子减少和肿瘤细胞对毛细血管壁的浸润等。

3.贫血

发病开始即有不同程度的贫血。一般Hb下降到110g/L以下，红细胞也呈比例下降。贫血多为正细胞正色素性。贫血常随疾病的进展而加重，出现头晕、头痛、心悸、耳鸣、胸闷、听力及视力减退。贫血的原因是多方面的，正常红细胞的增殖被白血病细胞增殖所替代或者受到优势生长的白血病细胞的抑制。此外，无效造血、红细胞寿命缩短，以及不同程度的多部位出血，也是导致贫血的原因。

4.骨及关节疼痛

约80% 急性淋巴细胞白血病息者可出现骨和关节疼痛。常见为胸骨局部的压痛，自发性胸骨疼痛并不多见。压痛的原因与骨髓腔内白细胞的增多以及骨膜的白血病细胞浸润有关。有的患者出现游走性关节疼痛，包括肘关节、膝关节、下颌关节等，可伴有活动障碍，而无红肿，以酸痛、隐痛较常见，易与急性风湿性关节炎相混淆。X线拍片可见骨髓有稀疏层、骨髓腔扩大以及白细胞浸润引起的骨质破坏。

5.淋巴结、肝大和脾大

75%的ALL患者可出现淋巴结肿大，多数为全身淋巴结肿大，少数表现为局部淋巴结肿大，肝肿大约占75%，脾肿大约占85%。

6.神经系统表现

由白血病细胞直接浸润所致。临床检查及尸检，CNS白血病合计的发病率在ALL为74%，而急性非淋巴细胞白血病为27%。CNS白血病的初发灶在软脑膜，脑膜上的白血病细胞积聚可导致脑脊液循环的阻碍引起颅压增高。如果大量细胞浸润至颅底脑神经孔部位，可以压迫脑神经，颅内压升高及脑神经的损害引起视盘水肿及脑神经麻痹。CNS白血病的颅内压增高。主要表现为恶心、头痛、心率减慢、视力模糊及脑神经麻痹等症状，此外尚可呈现癫痫、共济失调、昏迷、脑膜刺激征、偏瘫及全瘫等。

7.生殖系统

女性患者子宫和卵巢也可有白血病细胞浸润，表现为阴道出血、盆腔包块和月经不调等。男性睾丸浸润可出现肿大，性欲减退。

8.呼吸系统

肺部可出现不同程度的白血病细胞浸润，多见于复发难治患者，表现为支气管浸润，粟粒样肺部病变及胸腔积液等。少数患者可以胸腔积液为首发表现。

9.其他

半数患者可以出现体重减轻，多汗，大量白血病细胞破坏可致高尿酸血症，出现尿酸性肾病，治疗过程中还易出现水、电解质和酸碱平衡紊乱。少数骨剧痛是由骨髓坏死引起的。

1.发热

发热是急性白血病的最常见的并发症，约半数以上患者以发热起病，当体温＞38.5℃时常常是由感染引起的，其热型不一且热度不等。发热的主要原因是细菌或病毒感染；极少数患者还可发生局灶性或多部位坏死，引起高热或骨骼疼痛。

2.出血

急性白血病的整个病程中，几乎所有的患者都会有不同程度的出血，40%～70%患者起病时就有出血。有研究报道，成人急性淋巴细胞白血病患者血小板在10×109/L和20×109/L的死亡率无明显差异，只有当血小板＜5×109/L时，才可能发生致命性出血。严重的感染尤其是革兰氏阴性杆菌感染易诱发DIC。

3.白血病髓外并发症

由于白血病细胞可以侵犯各种组织器官，或影响各系统功能，因此可引起多种并发症，有时这些系统的并发症甚至成为患者的主要临床表现。报道中的多数系统并发症与白血病细胞有直接的关系，有些则沿不能明确其发病机制。

呼吸系统并发症：

成人呼吸窘迫综合征；结节病；胸腔积液；肺纤维化。

循环系统并发症：

心包积液，某些急性淋巴细胞白血病的首发表现为心包积液。对难治性急性淋巴细胞白血病或复发急性淋巴细胞白血病而言，心包积液并非少见表现。心律失常；心功能衰竭；高血压等。

消化系统并发症：

急腹症；门脉高压；消化道出血。

泌尿系统并发症：

肾浸润，儿童急性淋巴细胞白血病可能更易发性肾浸润；肾功能不全；睾丸白血病；可发生任何年龄的急性淋巴细胞白血病，以儿童急性淋巴细胞白血病最常见，8岁以下急性淋巴细胞白血病占全部TL的86.6%。CLL与CML偶尔发生TL，高危急性淋巴细胞白血病更易发生，TL初诊时白血胞＞30×109/L是TL的危险因素。

血液系统并发症：

血小板减少症与DIC；血栓的形成；溶血性贫血；骨髓坏死；高白细胞状态与白细胞淤滞综合征：一般而言，AL患者外周血白细胞计数大于100×109/L或慢性外周血白细胞计数大于500×109/L称为高白细胞状态，由此引起的各种白细胞淤滞的表现称为高白细胞淤滞综合征，占15%～20%。较易发生高白细胞状态的AL类型有急性淋巴细胞白血病、AML-M5、AML-M1等。

内分泌与代谢并发症：

糖尿病、尿崩症、病态甲状腺综合征、电解质紊乱，白血病发生TLS时，常表现为高钾血症，高磷血症及低钙血症。白血病并发的电解质紊乱亦可表现为低钾血症、高钙血症，低钾血症不及高钾血症常见。生长发育异常，儿童白血病长期接受化疗可致生长发育异常。卵巢白血病，白血病细胞浸润卵巢并不多见，主要见于急性淋巴细胞白血病。

神经系统并发症：

颅内出血，是白血病严重患者并发症，是导致患者死亡的主要原因之一。引起颅内出血的原因有：血小板明显减少、白血病细胞浸润脑血管、DIC、体内抗凝物增加等。中枢神经系统白血病是急性淋巴细胞白血病最常见的并发症。癫痫：白血病患者并发癫痫发作的原因可能有CNSL、颅内出血、颅内感染或全身严重感染、药物的副作用，部分患者未能明确原因。另外，白血病患者还可并发面神经麻痹，动眼神经麻痹、腓总神经系麻痹、脑膜炎、急性脑-脊髓炎、小脑综合征、感染中毒性脑病、脑炎等。多与白血病细胞浸润、压迫、感染、药物毒性等因素有关。

4.其他并发症

如皮肤损害、骨关节病变、视网膜出血、水肿、耳聋，急性腮腺炎等。

ALL可以通过外周血和骨髓细胞学检查进行诊断。但为了把患者分为不同的亚型还须进行细胞化学染色、酶标记、免疫标记、细胞遗传学和分子生物学分析。

ALL诊断目前采用细胞形态学、免疫学、细胞遗传学及分子生物学（MICM）诊断模式。分型采用世界卫生组织（WHO）2008标准。

ALL与AML治疗原则相同，也分为诱导缓解和缓解后治疗两个阶段，同时更强调CNS-L的防治。急性淋巴细胞白血病是一种具有多种亚型的异质性疾病，应根据不同亚型给予不同治疗。通常，儿童急性淋巴细胞白血病病人被分为低危、标危和高危组，成人病人具有或标危或高危特征，惟一的例外是B-急性淋巴细胞白血病，需要特殊治疗方案。许多医学中心认为婴儿急性淋巴细胞白血病是特殊亚型，与儿童治疗不同。

1.诱导缓解

与AML一样，ALL患者治疗的首要目的也是诱导完全缓解（CR），恢复正常造血。“分子学”或“免疫学”缓解的概念（白血病细胞少于1/万）正在替代传统的仅仅依靠原始细胞形态学标准的缓解概念。长春新碱（VCR）、糖皮质激素，门冬酰胺酶（左旋门冬酰胺酶，L-ASP）和一种蒽环类药物在目前大多数研究中是诱导缓解的基本治疗。随着化疗以及支持治疗的改进，儿童A急性淋巴细胞白血病的CR率可达97%～99%，成人达70%～90%。儿童急性淋巴细胞白血病中，VP方案（每周1次长春新碱及每天1次泼尼松（强的松））CR率可达80%～90%。当加入门冬酰胺酶和一种蒽环类药物，CR率可达95%，并且更有意义的是长期生存有明显改善。VP方案成人CR率为36%～67%，一般缓解时间仅有3～7月。与某些儿童急性淋巴细胞白血病亚型不同，成人急性淋巴细胞白血病需要加入一种蒽环类药物，CR率可增加到70%～85%，并且没有增加毒性，平均缓解时间延长。L-ASP在成人研究中没有改善CR率，但有改善无病生存（DFS）的趋势。泼尼松（强的松）是最常用的糖皮质激素，地塞米松（Dex）具有较强的脑脊液穿透能力和长半衰期，用于诱导和维持治疗，在儿童急性淋巴细胞白血病中对控制全身和门冬酰胺酶较泼尼松效果好。不同蒽环类药物中柔红霉素（DNR）、多柔比星（阿霉素）、米托蒽醌（Mit）并未证明哪种药物更具优越性，但柔红霉素应用最普遍。表9总结了近年来一些研究中心的诱导缓解及强化维持治疗方案及结果。

理论上讲，更强的诱导缓解治疗所致的更快、更完全白血病负荷减少可以防止耐药细胞产生。有学者通过采用更多种药物进行强烈诱导，作为提高CR的一种方法。

2.支持治疗

ALL患者在确诊时，往往多伴有感染、出血、高尿酸血症等一系列合并症，在化疗进行之前应进行积极有效的治疗。

（1）抗感染

感染是多数急性淋巴细胞白血病患者治疗中的主要问题，由于急性淋巴细胞白血病患者在诊断时多伴有粒细胞缺乏，加之患者本身免疫功能缺陷或黏膜损害，极易合并感染。如果化疗之前不加以控制，化疗后可因骨髓抑制及免疫功能进一步下降而导致感染的扩散和加重，甚至导致患者的早期死亡。对于严重感染的病人，在其各种病原培养结果出来之前，应给予经验性的抗感染治疗，同时要注意预防其他条件致病菌的感染，对于体液免疫功能降低的患者，可静脉输注大剂量人血丙种球蛋白。

（2）止血

对于出血严重的患者，除了要关注血小板的数量外，还要注意凝血象和纤维蛋白原的检测，对于合并有DIC的患者应尽早采用肝素钙（低分子肝素）治疗，由于门冬酰胺酶能使纤维蛋白原减少，故对于应用门冬酰胺酶治疗的患者，用药前应使纤维蛋白原水平提高至接近正常。

（3）碱化尿液

高尿酸性肾病是急性淋巴细胞白血病化疗前和化疗过程中常见的合并症，如处理不当易导致急性肾功能衰竭，因而对于高尿酸血症的患者和白细胞较高的患者，在化疗前要给予足量的别嘌醇（300～600mg/d）口服，同时应碱化尿液，对心功能正常的患者应给予足量的水化，使尿量保持在100ml/h以上，对于已有肾功能损害的患者，化疗前应尽量采取措施恢复肾功能。

（4）降白细胞

对于高白细胞计数的急性淋巴细胞白血病患者（大于100×109/L），在进行正规化疗之前，应使白细胞数降到50×109/L以下。常用的方法有白细胞单采术，但应注意要与小剂量ETX合用，否则有的患者在分离之后会出现白细胞数急剧升高引起肺栓塞和脑栓塞，如果没有条件进行白细胞单采术，对于B-急性淋巴细胞白血病可考虑环磷酰胺200mg静脉注射，每天1次连用3～5天，同时合用泼尼松60mg连续5天，对于其他亚型急性淋巴细胞白血病可考虑用长春新碱0.75mg/m2静注1次和泼尼松30mg/（m2?d）计7天，这一温和的治疗来降低白细胞数。

（5）纠正贫血

对于贫血症状重的患者，可以输注压积红细胞，提升Hb，改善机体缺氧状态，提高抗病能力，对于贫血伴有高白细胞计数的患者输注压积红细胞之前要降白细胞数，否则输注红细胞后可能会出现栓塞。

3.化学治疗

成人急性淋巴细胞白血病的化疗强调大剂量多种药物联合化疗，首先是诱导缓解治疗，其后是中枢神经系统白血病等髓外浸润的预防性治疗，达到完全缓解后则进行巩固和强化治疗，在强化治疗的间歇期应行维持治疗，总的治疗时间2～3年。

（1）诱导缓解

20世纪60～70年代初期就已证明多种药物包括长春新碱、泼尼松、柔红霉素、门冬酰胺酶和多柔比星（阿霉素）等对成人急性淋巴细胞白血病有效，单剂治疗的完全缓解率为25%～50%，成人中联合应用长春新碱和泼尼松（VP方案）使缓解率提高到40%～60%，但仍明显低于儿童70%～90%的完全缓解率，现已证明如果在VP方案中加入一种蒽环类药物和（或）门冬酰胺酶，能使CR率升至70%～85%，常用的诱导缓解方案如下：

①DVLP方案：柔红霉素 30～40mg/m2 ，静注第1～3天，第15～17天；长春新碱 1.5mg/m2 ，静注第1、8、15、22天；泼尼松40～60mg/m2，口服第1～14天，从15天开始逐渐减量至第28天停药；L-ASP 6000U/m2，静注第19～28天。此方案4周为一疗程，目前所有资料显示该方案1～2疗程达CR率为66%～94%，也是目前最常用的有效诱导方案。

②DVCF方案：在DVP方案中于第1天和第15天给予环磷酰胺600～800mg/m2静注，而不用门冬酰胺酶，北京市白血病协作组采用此方案治疗成人急性淋巴细胞白血病，CR率为90%。

③大剂量阿糖胞苷诱导治疗：1991年Arlin等利用大剂量阿糖胞苷（HdAra-C 3g/m2×5天）联合米托蒽醌（6～10mg/d×2天），长春新碱（1～2mg/d×1天）及泼尼松（强的松）（60mg 1次/d×7天）治疗11例成人急性淋巴细胞白血病，取得了100%的CR率，其中有2例为Ph急性淋巴细胞白血病，随后Hoelzer等综合分析了多组以大剂量。阿糖胞苷为主联合其他化疗药物治疗成人急性淋巴细胞白血病的结果，认为HdAra-C主要适用于高危组急性淋巴细胞白血病，而对于低危组急性淋巴细胞白血病不主张在诱导缓解时采用HdAra-C。

④美国加利福尼亚的C．A．Linker等于1987年提出了一项治疗急性淋巴细胞白血病的总体治疗方案，经过81例病人观察，其CR率达94%，且其疗效不受标危、高危分组影响，是目前CR率最高，能延长患者无病生存期的最佳方案，具体内容。 

⑤Arlin等采用大剂量米托蒽醌（2～37.5mg/m2）×2天或（4～80mg/m2）×1天加HDAra-C（3g/m2）治疗10例成人急性淋巴细胞白血病均获CR，其中2例为Ph急性淋巴细胞白血病。急性淋巴细胞白血病常用诱导缓解方案。

（2）巩固和强化治疗

急性白血病患者通过诱导缓解治疗后，当达到CR时，体内仍存有109的白血病细胞。因此为了防止复发，延长缓解期，近年来利用巩固强化治疗，在成人急性淋巴细胞白血病的治疗中已取得了明显的效果，一般认为巩固强化必须在缓解后立即进行，总的原则基本上是采用多药联合、交替序贯，剂量较大和防治中枢神经系统白血病。

1989年在贵阳举行的全国白血病研讨会推荐以DVCP方案诱导缓解后2周开始6个疗程的强化治疗，每疗程间隔2～3周，第1、4疗程同诱导方案，第2、5疗程用EA方案（VP16 75mg/m2第1～3天，阿糖胞苷 100～150mg/m2第l～7天），第3、6疗程用高剂量甲氨蝶呤 1～1.5g/m2，第1天静脉滴注维持24h，停药后12h以四氢叶酸1.5mg/m2解救，每6小时1次，共8次。

大剂量阿糖胞苷或与其他化疗药物联合也用于ALL患者的巩固治疗，中到大剂量。阿糖胞苷使用方法一般为：阿糖胞苷 1～3g/m2每12小时1次，持续滴注，3～6天为1个疗程。

大剂量阿糖胞苷用于强化治疗的研究较多，但最合理剂量还不明确。虽然哪种亚型能够从中受益还不清楚，但在儿童B-急性淋巴细胞白血病中效果良好，DFS大于80%，成人pre-B 急性淋巴细胞白血病 DFS 50%～60%。对成人其他高危组，大剂量阿糖胞苷的价值尚待研究。德国多中心研究（03/87）中，对高危病人采用大剂量阿糖胞苷 3g/m2（年龄＜50岁＝或1g/m2（年龄＞50岁）每12小时1次，第1～4天，联合Mit 10mg/m2，第2～5天，43%病人4年时仍然持续缓解，没有接受这种治疗的病人则为23%。大剂量阿糖胞苷的另外一种应用是预防和治疗CNS-L，因此对于高危成人急性淋巴细胞白血病，尽管相关毒性大，大剂量阿糖胞苷仍然是一种合理选择。

北京协和医院采用下列三个方案进行序贯治疗：（1）VDLP或VDCP；（2）EA：依托泊苷100mg/（m2?d），静注第1～7天，阿糖胞苷 100～150mg/（m2?d），静注第1～7天；（3）HD-MTX，甲氨蝶呤1～1.5g/（m2?d），仅用1天。每疗程间隔2～3周，共3个疗程。

中大剂量甲氨蝶呤单用或与其他化疗药物合用也用于成人急性淋巴细胞白血病的巩固和强化治疗，其使用方法是0.5～3g/m2，24h持续静滴，并在滴完后12h给予四氢叶酸解救，剂量为甲氨蝶呤的10%～15%，但应注意的是大剂量甲氨蝶呤对B细胞系ALL的疗效较为肯定，特别是对普通型ALL。

异基因（Ailo）或自体造血干细胞移植（Auto-SCT）也是一种强化治疗形式。 通常认为，成人急性淋巴细胞白血病早期强化能够有效延长缓解期或防止复发。在MRC随机研究中，接受早期和后期强化的病人，复发危险降低。几项非随机研究也强烈提示强化治疗的益处，特别是年轻、没有接受强化治疗的病人治疗效果差。虽然在GIMEMA随机研究中，两个疗程强化方案没有比常规维持治疗显示出优势，但强化治疗现在几乎是所有成人急性淋巴细胞白血病治疗中的一部分。

德国的一个多中心试验在巩固治疗中增加替尼泊苷和阿糖胞苷，2年CR率为40%，此方案尤其是对裸细胞型急性淋巴细胞白血病的患者疗效较好。

巩固强化治疗的主要副作用是骨髓受抑，患者出现粒细胞减少甚至粒细胞缺乏，从而合并严重的感染和败血症，死亡率可达10%。特别是在老年患者死亡率更高；必须同时给予强有力的对症和支持治疗。

（3）维持治疗

成人急性淋巴细胞白血病的维持治疗尚无统一的方法。但有学者发现维持治疗使白细胞计数低于3.5×109／L，其复发的危险性低于白细胞计数较高的患者。化学治疗累积剂量较低也与高复发率有关。目前常用的药物为巯嘌呤和甲氨蝶呤，其次环磷酰胺、阿糖胞苷，长春新碱和泼尼松，这些药物可以单药持续应用，也可多种药物序贯治疗，常用方法是巯嘌呤75mg/m2口服，每天1次，甲氨蝶呤20mg/m2，口服每周1次，维持治疗需要多长时间，也是一个有争议的问题，大多数人主张维持治疗需l～2年。

最近研究显示，巯嘌呤剂量强度是影响治疗效果最重要的药物学因素，而且晚上服用效果较好，最好一次给予。抗代谢治疗不应该仅仅因为肝功异常而停止，因为这种肝功异常是可以耐受，并且是可逆的。间歇加用VP方案改善了以抗代谢药为基础的维持治疗效果。

长期维持治疗可增加缓解期死亡率，这些死亡以现在的治疗手段并不能完全避免。一些研究认为，整体生存的改善更倾向于增加治疗强度而不是延长治疗时间，所以目前更注重维持治疗中的定期强化，即在维持治疗阶段加用1～2个疗程与最初诱导缓解相同的药物或具有足够强度、能使初治急性淋巴细胞白血病病人CR的方案。重新诱导治疗在防止复发方面可能更有效。CCG的研究中，这种治疗方法使复发或白血病死亡明显降低，改善了OS，长期DFS提高大约4%。维持治疗期间交替使用非交叉耐药药物，进一步改善了标危或高危的预后。但意大利GIMEMA研究提示早期足够的强化治疗后，维持治疗的强度对生存没有影响。

现在更强调个体化治疗，即根据危险因素制定治疗策略，对具有不同危险因素的病人采取不同治疗。残留白血病细胞的增殖和分化潜能是指导维持治疗的另一种重要因素。例如成熟B-急性淋巴细胞白血病，由于增殖迅速，短疗程的治疗已经非常有效。

但对于具有低增殖潜能的细胞，可能需要长期治疗。分子生物学技术如PCR的应用，可能有助于阐明这个问题。一旦鉴定出病人特异的克隆改变，则可以根据残留病的程度指导治疗强度和持续时间。

北京协和医院常用维持治疗持续2年，第1年每2个月给一次联合化疗，第2年每3个月一次，方案为：①VDCP：同诱导缓解治疗，但时间缩短为2周；②EA：上述两方案交替进行。柔红霉素总量达500mg/m2时，以米托蒽醌或安吖啶取代。联合化疗间歇期，每周序贯口服下列药物：第1周硫鸟嘌呤或巯嘌呤 100m/（m2?d）；第2周甲氨蝶呤15mg/（m2?d）第1～4天；第3周依托泊苷 75mg/（m2?d）第1～5天。

4.造血干细胞移植

近年大宗资料表明，成人AL虽经正规常规治疗，其5年无病生存率仍低于20%，成人急性淋巴细胞白血病因髓外复发及浸润较ANLL更为多见，其长期预后更差，故目前多数学者认为成人急性淋巴细胞白血病患者第一次CR后，有条件者应积极考虑行造血干细胞移植。

5.髓外白血病的防治

由于中枢神经系统（CNS）、睾丸、卵巢和眼眶等部位的特殊生理结构，常规化疗时化疗药物在这些部位不能达到有效的杀伤浓度，是造成白血病复发的主要原因，因此髓外白血病的防治，是使白血病患者持续缓解，避免复发，乃至治愈的重要环节之一。

成人急性淋巴细胞白血病患者的中枢神经系统白血病（CNSL）和睾丸白血病的发生率较儿童低，初治时脑膜白血病的发生率不足10%，但如不接受CNS预防措施，约30%以上成人急性淋巴细胞白血病可发展为CNSL。尤其是对于外周血白细胞增高、B细胞急性淋巴细胞白血病、血乳酸脱氢酶和碱性磷酸酶活性增高的患者，更应强调CNSL的防治。目前对于CNSL的防治大多学者主张在患者达完全缓解后宜尽早开始，其主要方法有：①鞘内化疗，常用药物为甲氨蝶呤 8～12mg/（m2?次）联合地塞米松（5mg/次），每周l～2次，连用4～6次，然后每间隔4～6周注射一次，一般需维持l～3年，另外，也可同时联合阿糖胞苷（30～50mg/m2?次）进行三联用药；也有学者应用三尖杉碱或高三尖杉酯碱进行鞘内注射，但报道的病例数较少，有待进一步验证疗效；②放疗，可行全颅＋全脊髓放疗，范围应包括全颅（下界达颅底骨线下0.5～1.0cm）和脊髓（上界与全颅照射野下界相连，而下界达第2骶椎下缘）；也可行扩大放疗，照射范围除上述全颅＋全脊髓外，还包括肝、脾、肾、胸腺和性腺，因这些器官易隐藏白血病细胞；③全身化疗，目前多推荐中大剂量甲氨蝶呤治疗；也有学者推荐大剂量阿糖胞苷，但大剂量阿糖胞苷对CNSL的疗效还有进一步确定：④全颅放疗＋鞘注甲氨蝶呤或阿糖胞苷，即应用鞘内注射化疗药物替代全脊髓放疗；鞘内注射在全颅放疗前1天或1周进行，并在全颅放疗进行时每周行1～2次鞘内注射，共4～6次。

对于睾丸白血病的防治也强调局部放疗联合大剂量全身化疗,而卵巢白血病的防治除上述方法外，还可考虑手术摘除卵巢的方法。

6.难治与复发成人急性淋巴细胞白血病的治疗

（1）复发的标准有下列之一者，可诊断为复发：①骨髓原始细胞（Ⅰ＋Ⅱ型）或原始单核细胞 幼单或原始淋巴细胞＋幼淋细胞＞5%，但＜20%，经正规抗白血病治疗一疗程仍未达CR；②骨髓中上述细胞≥20%；③发现髓外白血病细胞浸润（称髓外复发）。

（2）难治性白血病的概念：①经标准方案正规化疗2个疗程未达缓解的初治患者；②CR1后6个月内复发者（称为早期复发）；③CR1后6个月以后复发但经标准化疗未达缓解者（称为晚期复发）；④复发2次或2次以上者。

（3）治疗：首先应考虑选用新的抗癌药物，如替尼泊苷、依托泊苷、安吖啶、伊达比星、Acla并且要与其他抗癌药联合应用以提高疗效；其次可考虑采用中、高剂量阿糖胞苷或甲氨蝶呤治疗，对于再次达CR后的此类患者，若有条件宜尽早行造血干细胞移植，此外对于此类患者还应同时进行药敏检测及P170的检测，对于P170阳性的患者可在化疗同时合用目前公认的对逆转白血病细胞耐药有效的环孢素A以求最大限度地使患者重新达到CR。

7.疗效标准

与急性髓细胞白血病相同。

目前确立和较为公认的预后因素有以下各项：

1.年龄

是主要预后因素之一。发病时年龄为1～10岁预后最好，＜1岁的婴儿生存最差。成人随年龄增长缓解率逐渐下降（15～25岁为92%，25～60岁为77%，＞60岁为55%），缓解、生存时间更依次明显缩短。＜1岁或成人预后差还因为该年龄段患者多合并其他高危因素如高白细胞数，L2型多见，髓外及CNS浸润多见，常伴非高二倍体核型和不良染色体易位（婴儿为累及MLL位点的11g23异常，成人为Ph  ）。

2.白细胞数

对各年龄组患者的缓解率、缓解生存时间都是最重要的决定因素。诊断时白细胞和原始细胞数与缓解时间呈线性负相关，白细胞＜10×109/L疗效最好，＞50×109/L预后多差，＞100×109/L则更差，高白细胞时合并髓外浸润多，容易发生骨髓、CNS和睾丸复发。现认为高白细胞（＞30×109/L）主要是B-急性淋巴细胞白血病的不良预后因素，以标准方案治疗，长期缓解少见，但对T-急性淋巴细胞白血病似乎影响不大。

3.达缓解时间

对缓解时间长短有重要、独立的预后意义。诱导治疗14天内达完全缓解（CR）的患者有更多机会获得长期缓解；治疗＞4～6周才逐渐达到CR者，由于治疗过程中未能迅速有效地减少体内白血病细胞负荷，容易产生耐药克隆而复发率高，CR期一般较短。

4.髓外浸润

白细胞数显著增高的患者常同时伴有明显的髓外浸润，二者均代表体内白血病细胞高负荷，故有类似的预后意义。显著的肝、脾、淋巴结肿大不利于缓解生存，但轻中度肿大则无碍预后；诊断时合并纵隔肿块是明显不良特征，但有纵隔肿块的患者因常并见其他高危因素（高龄、高白细胞数、巨脾、Ph等），分析认为不是一个独立的预后因素；无论儿童、成人，初诊时出现CNSL，通常CR率低，复发率高，生存短。

5.FAB亚型

其预后价值有争议。一般认为儿童L1的预后优于L2型，成人L1与L2型无异，L3型则不易缓解，生存时间短，但近年采用短程治疗，实际转归有明显改善。

6.免疫学亚型

由于治疗策略的更新和强化疗的应用，急性淋巴细胞白血病免疫表型的预后意义近年也随之发生较大改变。

早期前B-急性淋巴细胞白血病占儿童急性淋巴细胞白血病约70%，成人的50%，该免疫亚型的各年龄组患者通常预后较好。虽然多数早期前B-急性淋巴细胞白血病显示CD10，但其实际预后取决于是否同时伴Ph  或表达BCR/ABL基因融合，CD10似无独立预后意义。

前B-急性淋巴细胞白血病占急性淋巴细胞白血病的15%～20%，与早期前B-急性淋巴细胞白血病相比，前者的骨髓、CNS复发危险高，生存较短。20%～30%的前B-急性淋巴细胞白血病伴t（1；19）异常和Cyμ，是前B-急性淋巴细胞白血病不良预后主要决定因素。反之，无t（1；19）异常者生存率较好。

成熟B-急性淋巴细胞白血病不常见，仅占急性淋巴细胞白血病＜5%，形态属L3型，对常规化疗反应差，CNSL发生率高，生存短，目前采用新的强烈短程方案，使疗效显著改观。

T-急性淋巴细胞白血病占急性淋巴细胞白血病的15%～20%，初诊时常有高白细胞数，明显肝、脾、淋巴结肿大，50%～60%患者有纵隔肿块，CNSL发生率高，以上均为预后不良特征。T-急性淋巴细胞白血病对常规方案化疗确实CR率低，生存差，但自使用新的强烈治疗后，缓解率和生存率显著提高，疗效甚至超过急性淋巴细胞白血病任何其他免疫亚型，T-急性淋巴细胞白血病也随之成为预后良好的重要标志。

5%～10%的儿童和10%～20%的成人急性淋巴细胞白血病表达髓系抗原如CD13、CD33，次为CD14、CD15等。过去认为髓系抗原阳性的急性淋巴细胞白血病缓解生存差，现在认为急性淋巴细胞白血病共同表达淋巴细胞系和髓系抗原既不影响CR率，也无碍缓解生存时间。

此外有人认为，CD34阳性表达对B-急性淋巴细胞白血病的预后有独立良好影响，但不影响T-急性淋巴细胞白血病转归。

7.细胞遗传学标记

染色体数量和结构的改变有重要、独立的预后意义。无论儿童、成人，高二倍体Ⅱ组（染色体＞50个，儿童多见）比低二倍体、假二倍体（成人多见）预后要好，缓解生存时间更长；成人低二倍体预后很差，但成人高二倍体Ⅰ组（染色体47～50个）也不比低二倍体更好；儿童高二倍体Ⅰ组与正常核型的预后相似；少见的近四倍体核型（染色体82～94个）预后多差。

染色体易位是急性淋巴细胞白血病不良治疗转归最有力的指征。t（9；22）（Ph染色体）和（或）BCR-ABL阳性是成人急性淋巴细胞白血病最不良的预后因素之一，其发生率随年龄增长而增加，虽然多数Ph急性淋巴细胞白血病有望通过化疗达到缓解（CR率＞60%），但缓解时间大多短促（5～10个月），至今尚无单纯依靠化疗取得长生存的报道，因此是选择骨髓移植（bone marrow transplantation，BMT）治疗的适应证。

11q23异常，尤其其中的t（4；11）（q21；q23）是婴儿急性淋巴细胞白血病最常见的细胞遗传学异常，成人与＞1岁儿童比较亦较多见。t（4；11）易位和MLL基因重排与急性淋巴细胞白血病的恶劣转归有关，多数患者难获缓解，少数CR者也常在1年内复发，应早期选择强烈化疗或BMT。t（11；19）的预后特征与t（4；11）相类似。

t（1，19）与Cyμ见于25%的前B-急性淋巴细胞白血病，治疗失败率高，生存期短。

t（8；14）及其变异型t（2；8）、t（8；22）是成熟B-急性淋巴细胞白血病的染色体标志，主要见于L3（Burkitt）型，过去用常规化疗CR率低，生存期短，采用新治疗后预后显著改观。t（12；21）儿童多见，是预后良好因素。涉及14q11-13的染色体易位如t（10；14）t（11；14）等多见于T-急性淋巴细胞白血病，常规化疗预后多好。

8.其他预后不良因素

一般情况差，男性，发病时血红蛋白＞110g/L（说明白血病细胞增殖率高，在出现贫血前疾病症状已经发展），血小板＜30×109/L，骨髓高度浸润，血清LDH水平升高，一或多种血清免疫球蛋白减少（儿童多见），原始细胞3H-TdR标记指数增加，血清转氨酶增高等。

评价预后因素对疾病转归的影响应该考虑到：①白血病预后因素是相互关联和相互影响的，每个患者的预后是由多种因素共同作用的结果；②不同预后因素对白血病转归的影响是不均一的。有些因素对预后的影响相对较大（就急性淋巴细胞白血病而言，年龄、白细胞数、达缓解时间、免疫表型和细胞遗传学异常是最重要的预后因素），另一些因素的影响相对较小；③具有多项高危因素可能比具单项高危因素的患者预后更差。目前采取多因素回归分析等方法，更有助于客观、真实地综合评价不同因素的预后意义和价值。最后，所有的预后因素并非是一成不变的，随着治疗方法的进步和研究的深入，一些原先确认的因素会逐渐失去其预后意义，而新的、更重要的预后因素（如白血病新的分子标记等）也会不断被发现。